COLD-DOSE – Kontrollierte Humanstudie zur respiratorischen Kältedosis

Kontrollierte Studie zur respiratorischen thermischen Dosis beim Menschen

Protokollstatus: Planungssynopse, Version 0.1, 24. August 2026. Evidenzstatus: vorgeschlagene mechanistische Studie. Expositionsstufen, Kohortengröße und Eskalationskriterien sind ANNAHMEN, die eine ethische, klinische, statistische und unabhängige Sicherheitsprüfung erfordern.

Ziel

Entwicklung eines quantitativen Humanmodells der Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen inspiratorischer Temperatur × absoluter Feuchte × Ventilation × Dauer und akuter Atemwegsphysiologie, epithelialer Belastung und Erholung.

Es geht nicht darum, die kälteste gerade noch tolerierbare Lufttemperatur zu ermitteln. Gesucht wird eine respiratorische Exposition mit möglichst nützlicher Wärmeabfuhr bei möglichst geringer Atemwegsbelastung sowie messbaren Warnsignalen für spätere AIRCHILL-Studien.

Studiendesign

Randomisierte kontrollierte Crossover-Studie mit wiederholter Exposition derselben Person, stufenweiser Eskalation und Auswaschphasen. Die ersten Untersuchungen sollen an gesunden Erwachsenen erfolgen. Eine Gruppe mit Asthma oder belastungsinduzierter Bronchokonstriktion (EIB) darf erst nach Charakterisierung des Sicherheitsbereichs gesunder Teilnehmender ergänzt werden.

Geplante Stichprobe

Anfangskohorte gesunder Teilnehmender: etwa 24–36 auswertbare Personen (ANNAHME). Eine kleinere Sentinel-Phase geht der vollständigen Crossover-Exposition voraus. Die endgültige Fallzahl wird aus der intraindividuellen Variabilität des gewählten primären Biomarker- bzw. physiologischen Endpunkts berechnet.

Expositionsstufen

Mögliche Temperaturstufen:

1. Thermoneutrale bzw. Raumtemperatur-Kontrollbedingung.
2. 0 °C.
3. −10 °C.
4. −15 °C.
5. −20 °C erst nach unabhängiger Prüfung der vorherigen Stufen.

Temperatur wird nie isoliert interpretiert. Bei jeder Exposition werden absolute Feuchte, Flow, Minutenventilation, inspiratorischer Spitzenfluss und Dauer erfasst. Ein faktorielles bzw. Response-Surface-Design soll Feuchte und Ventilation ausreichend variieren, um reine Kühlung von Wasserverlusten der Atemwege unterscheiden zu können.

Primäres Ziel und primärer Endpunkt

Primäres Ziel ist die Schätzung einer Expositions-Wirkungs-Kurve der Atemwegsbelastung.

Ein einzelner endgültiger primärer Endpunkt wird nach der Pilotprüfung seiner Reproduzierbarkeit ausgewählt. Kandidaten sind Veränderungen von FEV1/Atemwegswiderstand oder Veränderungen von CC16 als vorab festgelegtem Marker epithelialer Belastung. Ein zusammengesetzter Endpunkt darf nicht allein deshalb eingeführt werden, um ein positives Ergebnis zu erzielen.

Sekundäre Endpunkte

• Serielle Messungen von FEV1, forcierter Vitalkapazität (FVC) und Atemwegswiderstand.
• Funktion kleiner Atemwege.
• Symptome und Bronchospasmus.
• SpO₂ und, soweit begründet, Gasaustauschmessungen.
• CC16 sowie vorab festgelegte epitheliäre und entzündliche Biomarker.
• Fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid (FeNO).
• Induziertes Sputum in einer mechanistischen Teilgruppe.
• Messbare Eigenschaften von Sekret und Schleim.
• Nasaler oder anderer validierter Surrogat-Endpunkt der Zilien-/Mukoziliarfunktion.
• Herzfrequenz, Blutdruck und EKG-Überwachung, angepasst an die Expositionsintensität.
• Am Teilnehmenden zugeführte Gastemperatur und absolute Feuchte.
• Berechnete kumulative respiratorische thermische Dosis und Wasserverlust-Dosis.

Erholung als formeller Endpunkt

Messungen enden nicht zusammen mit der Kälteexposition. Atemwegsphysiologie und ausgewählte Biomarker werden zu vorab definierten Erholungszeitpunkten erneut gemessen, etwa unmittelbar, nach ungefähr 30–60 Minuten, nach mehreren Stunden und bei biologischer Begründung am nächsten Tag.

Ein zentrales Entwicklungsziel ist die Messung und Quantifizierung der Reversibilität: ob geringe akute physiologische oder epitheliale Reaktionen nach Wiedererwärmung bzw. Ende der Exposition zum Ausgangswert zurückkehren.

Randomisierung und Washout

Die Reihenfolge der Expositionen wird innerhalb der Sicherheitsgrenzen randomisiert. Extreme Stufen werden zunächst stufenweise freigegeben und nicht schon vor der Prüfung niedriger Stufen frei randomisiert. Die Washout-Zeit muss lang genug sein, damit die ausgewählten physiologischen und Biomarker-Endpunkte ihren Ausgangszustand wieder erreichen. Vor jeder weiteren Exposition sind Basis-Kriterien festzulegen.

Sicherheit und Eskalation

Ein unabhängiges Safety Review Committee prüft Sentinel-Daten vor Freigabe von −15 °C und erneut vor −20 °C. Vorab definierte Pausenregeln sollen klinisch relevante Bronchospasmen, Abfälle von FEV1, Oxygenierungs-/Beatmungsstörungen, anhaltende Herz-Kreislauf-Signale, unerwartet starke epitheliale Biomarkerantworten, schwere Symptome sowie verzögerte oder nicht reversible Änderungen umfassen.

Exakte numerische Abbruchschwellen müssen von Prüfärzten, Ethik und medizinischem Monitor festgelegt werden. Sie werden bewusst nicht aus sachfremden Sportstudien übernommen.

Statistisches Modell

Gemischte Modelle („Mixed Effects“) verwenden die teilnehmende Person als wiederholten bzw. zufälligen Effekt sowie Temperatur, absolute Feuchte, Ventilation und Dauer als Expositionsvariablen. Biologisch begründete Interaktionen können berücksichtigt werden. Das zentrale Ergebnis ist eine Response Surface mit Unsicherheitsintervallen statt einer binären sicheren/unsicheren Temperatur.

Eine denkbare Entwicklungsgröße lautet: Thermischer Nutzindex = gemessene Wärmeabfuhr/Kühlleistung ÷ vorab bestimmte Reaktion der Atemwegsbelastung. Dieser Index bleibt bis zur Validierung explorativ und darf wichtige individuelle Sicherheitsereignisse nicht verdecken.

Untersuchungs- und Besuchsstruktur

Screening: Gesundheitsanamnese, Asthma/EIB-Anamnese, Basis-Spirometrie, Kontraindikationen. Basis-Sitzung: Reproduzierbarkeit und thermoneutrale Exposition. Expositionssitzungen: randomisierte bzw. freigegebene Bedingungen aus Temperatur, Feuchte und Ventilation unter kontinuierlicher Überwachung. Erholung: serielle Physiologie-/Biomarkermessungen. Endgültige Nachbeobachtung: Rückkehr zum Ausgangswert und verzögerte Ereignisse bestätigen.

Mindestdatensatz im CRF

Personen-ID, Randomisierungsfolge, Expositionstemperatur, Grenzflächentemperatur, absolute Feuchte, Flow, Minutenventilation, inspiratorischer Spitzenfluss, Dauer, kumulative Dosis, FEV1/FVC, Atemwegswiderstand, Messgrößen kleiner Atemwege, FeNO, CC16, Entzündungsmarker, Zilien-/Mukoziliarmessgröße, Symptome, SpO₂, EKG/Vitalzeichen, Erholungswerte, unerwünschte Ereignisse, Abbruchkriterien und Abweichungen.

Grenzen der bisherigen Evidenz

Kontrollierte bestehende Kaltluftstudien zeigen, dass Menschen kurzen Kaltluftexpositionen bis etwa in den Bereich von −20 °C ausgesetzt wurden, in kleinen historischen Physiologieexperimenten auch kurzzeitig kälteren Bedingungen. Zugleich zeigen sie, dass starke Ventilation und trockene Luft Bronchokonstriktion sowie epitheliale/entzündliche Reaktionen auslösen können. Das begründet ein gestuftes mechanistisches Programm, legt jedoch −20 °C oder irgendeinen anderen Wert nicht als allgemein gültige sichere Temperatur beim Menschen fest.

Relevante Quellen sind die systematische Übersichtsarbeit über Kaltluftbelastung von 2026, Eklund et al. (PMID 36053365), Kennedy et al. (PMID 29178677), Frisch et al. (PMID 35391634), Clary-Meinesz et al. (PMID 1305479) und die abgeschlossene CLARINET-Registrierung NCT07220928.

Übertragung auf AIRCHILL

COLD-DOSE ermittelt empfindliche Endpunkte und Dosisbeziehungen. Das ersetzt weder das verlängerte endotracheale AIRCHILL-Tierprogramm noch die gerätespezifische Humanstudie mit Intubation, weil Zugangsweg, Dauer, Konditionierung und klinische Population verschieden sind.

Für ein Studienregister geeignete Endpunkte und Zeitpunkte

Vorgeschlagener primärer Endpunkt (ANNAHME): intraindividuelle Änderung der ausgewählten Atemwegsbelastungsmessgröße über die vorab festgelegten respiratorischen Kältedosis-Bedingungen hinweg. Die Pilotphase muss vor dem konfirmatorischen Crossover-Teil entweder einen physiologischen Endpunkt (zum Beispiel maximaler FEV1-Abfall nach Exposition bzw. Atemwegswiderstand) oder einen epithelialen Endpunkt (zum Beispiel CC16-Änderung) verbindlich festlegen. Beide dürfen nicht nachträglich zu ko-primären Endpunkten erhoben werden.

Wichtige sekundäre Endpunkte: FEV1/FVC-Verlauf und Atemwegswiderstand, Funktion kleiner Atemwege, Symptome/Bronchospasmus, SpO₂, FeNO, CC16 und festgelegte epitheliäre/entzündliche Marker, Surrogat der Mukoziliar-/Zilienfunktion, Herz-Kreislauf-Messgrößen und Rückkehr zum individuellen Ausgangswert. Expositionsvariablen sind patientenseitige Temperatur, absolute Feuchte, Minutenventilation, inspiratorischer Spitzenfluss und Dauer.

Zeitpunkte: Ausgangswert vor Exposition; kontinuierliche Überwachung während der Exposition; unmittelbar danach; nach etwa 30–60 Minuten; am selben Tag später, sofern die Biomarkerkinetik es verlangt; am Folgetag bzw. beim abschließenden Termin zur Prüfung von Erholung und verzögerten Ereignissen. Exakte Probenzeiten werden nach Biomarker-Methodenprüfung festgelegt.

Untersuchungsmatrix

Fallzahlplanung

Die gegenwärtige Planung mit 24–36 auswertbaren Teilnehmenden ist eine ANNAHME zur Protokollentwicklung, keine endgültig gepowerte Aussage. Eine Sentinel-/Pilotgruppe soll intraindividuelle Standardabweichung, Carry-over und Biomarkerreproduzierbarkeit schätzen. Die erforderliche N für den konfirmatorischen Crossover-Teil wird danach aus dem minimal klinisch/biologisch relevanten intraindividuellen Unterschied des fixierten Primärendpunkts, der beobachteten intraindividuellen Varianz, der Zahl der Bedingungen, der Multiplikitätsstrategie und erwarteten Ausfälle/nicht auswertbaren Sitzungen berechnet. Kalkulation und Simulationscode werden vor der Registrierung des konfirmatorischen Teils archiviert.

Safety Review Committee – Mindestanforderungen an die Charta

• Unabhängiger Vorsitz sowie Expertise aus Pneumologie/Intensivmedizin und statistische Unterstützung.
• Prüfung nach thermoneutraler/0/−10-°C-Sentinel-Exposition und vor Öffnung von −15 °C.
• Zweite formelle Prüfung vor −20 °C.
• Bewertung sämtlicher SAE, expositionsbezogener AE, individueller Lungenfunktionsverläufe, Oxygenierung, Herz-Kreislauf-Signale, CC16/epithelialer Reaktionen, verzögerter Erholung und Protokoll-/Gerätemängel.
• Befugnis, Expositionsstufen fortzusetzen, zu ändern, auszusetzen, zu reduzieren oder zu beenden.
• Schriftliche Entscheidung mit Begründung im Trial Master File.

Kategorien für Pausierung: klinisch bedeutsamer Bronchospasmus oder Lungenfunktionsabfall, gestörte Oxygenierung/Beatmung, anhaltende Herz-Kreislauf-Abweichung, schwere Symptome, unerwartete Biomarkermuster, verzögerte/nicht reversible Veränderungen oder jedes plausibel expositionsbezogene SAE. Numerische Grenzwerte bleiben eine DATENLÜCKE, bis die endgültige Population, Ausrüstung und medizinische Überwachung feststehen.

Entscheidungspunkt

Eine Kandidatenexposition für AIRCHILL wird nur ausgewählt, wenn Response Surface, Erholungsdaten, endotracheale präklinische Evidenz und technische Leistung dies gemeinsam unterstützen. Die derzeitige AIRCHILL-Eskalation von −10 über −15 auf −20 °C bleibt eine vorläufige Entwicklungsannahme und ist kein vorbestimmtes Ergebnis dieser Studie.

Deutsche Arbeitsübersetzung der englischen Originalfassung; kein Rekrutierungsaufruf und keine regulatorische oder ethische Freigabe. Klinische Endprüfung ausstehend.