Statistik · Entwicklungsentwurf v0.1

AIRCHILL – Statistischer Analyseplan (SAP)

Dieser gemeinsame SAP-Rahmen definiert übergreifende Grundsätze und indikationsspezifische Primäranalysen. Er muss vor dem Datenbankschluss finalisiert und unterzeichnet werden; bei konfirmatorischen Prüfungen hat dies außerdem vor jeglichem Zugriff des Sponsors auf unverblindete Vergleichsergebnisse zu geschehen.

1. Analysepopulationen

• ITT (Intention to Treat): Alle randomisierten Teilnehmenden werden entsprechend ihrer Zuteilung analysiert; primäre Population für die Wirksamkeitsanalyse.
• Sicherheit: Für die gerätebezogene Sicherheit wird nach tatsächlicher AIRCHILL-Exposition analysiert; Sicherheitszusammenfassungen nach ITT bleiben parallel erhalten.
• Per Protocol: Vorab definierte Teilpopulation ohne wesentliche Protokollabweichungen, ausschließlich unterstützend.
• Thermische Expositionspopulation: Teilnehmende mit auswertbarer Gerätetelemetrie für mechanistische Dosis-Wirkungs-Analysen.

2. Primäre Estimands

Herzstillstand: Treatment-Policy-Effekt der Zuteilung zur frühen AIRCHILL-Strategie auf den verbindlich festgelegten neurologischen 90-Tage-Endpunkt. Tod wird gemäß Endpunktdefinition berücksichtigt; Crossover und Behandlungsunterbrechungen verbleiben in der Analyse nach Zuteilung.

Schlaganfall: Treatment-Policy-Effekt auf die ordinale modifizierte Rankin-Skala (mRS) nach 90 Tagen; Tod entspricht weiterhin mRS 6. Crossover und unvollständige Exposition werden nach Zuteilung behandelt.

3. Primäre Modelle

CA: Wird ein dichotomer günstiger Endpunkt konfirmatorisch verwendet, erfolgt eine adjustierte binomiale bzw. logistische Modellierung mit Angabe absoluter Risikodifferenz, Risikoverhältnis/Odds Ratio und 95-%-Konfidenzintervallen. Die vollständige ordinale mRS bleibt eine wichtige unterstützende Analyse.

STROKE: Ordinale logistische Regression mit proportionalen Odds; Angabe der adjustierten gemeinsamen Odds Ratio und ihres 95-%-Konfidenzintervalls. Die Proportional-Odds-Annahme wird formell geprüft; bei wesentlicher Verletzung greift eine vorab festgelegte robuste Alternative.

Die PaCO₂-/EtCO₂-Exposition während der endovaskulären Thrombektomie (EVT) wird als vorab festgelegte Begleitintervention bzw. Sensitivitätsvariable behandelt und nicht unbemerkt im Behandlungseffekt subsumiert, da eine kontrollierte CO₂-Modulation während der Thrombektomie selbst Gegenstand prospektiver Forschung ist (NCT05051397; Registeraktualisierung am 3. September 2026).

4. Kovariatenadjustierung

Verwendet wird eine kleine, vorab festgelegte Gruppe starker prognostischer Ausgangsfaktoren. Kandidaten für CA: Alter, initialer Rhythmus, beobachteter Herzstillstand, Laienreanimation, Zeit bis zur Wiederherstellung eines Spontankreislaufs (ROSC). Für STROKE: Alter, NIHSS-Ausgangswert, ASPECTS bzw. Ausmaß des Infarktkerns, Zeit vom Symptombeginn/letztmalig bekannten Wohlbefinden bis zur Randomisierung. Postrandomisierte Mediatoren sollen im Primärmodell nicht adjustiert werden.

5. Multiples Testen

Jede Pivotalstudie erhält genau einen primären Endpunkt. Wesentliche sekundäre Endpunkte werden für beabsichtigte konfirmatorische Aussagen in eine hierarchische Gatekeeping-Reihenfolge gebracht. Bildgebung, Biomarker, Dosis-Wirkungs-Analysen und die meisten Subgruppenanalysen bleiben unterstützend bzw. explorativ, soweit sie nicht prospektiv zu konfirmatorischen Endpunkten erhoben werden.

6. Fehlende Daten

Vorrang hat die organisatorische Vermeidung: zentrale Nachverfolgung, mehrere Kontaktwege, verblindete Endpunktbeurteilung und Nutzung von Routinedokumentation. Die Analyse fehlender Daten umfasst multiple Imputation unter plausiblen MAR-Annahmen (Missing at Random) sowie vorab definierte Tipping-Point- und realistische Worst-Case-Sensitivitätsanalysen. Tod ist ein Endpunkt und kein gewöhnlicher fehlender Datenwert.

7. Interkurrente Ereignisse

Geräteunterbrechungen, Crossover, rettende Temperaturtherapie, Widerruf der Einwilligung, Beendigung lebenserhaltender Maßnahmen (WLST) und Protokollabweichungen werden ausdrücklich klassifiziert. Der primäre Treatment-Policy-Estimand behält solche Ereignisse grundsätzlich bei. Hypothetische oder Principal-Stratum-Analysen werden, sofern eingesetzt, als unterstützend gekennzeichnet.

8. Zwischenanalyse

Das Basisdesign sieht eine formelle konfirmatorische Interimsanalyse bei ungefähr 50 % der Information vor. Ein gruppensequenzieller Alpha-Spending-Ansatz erhält das gesamte Typ-I-Fehlerniveau. Die Futility-Grenze ist unverbindlich. Exakte Spending-Funktion und Entscheidungsgrenzen werden vor der ersten unverblindeten DSMB-Prüfung berechnet und festgelegt.

9. Neuschätzung der Fallzahl

Verblindete Aktualisierungen von Störparametern dürfen gepoolte Kontroll-/Ereignisverteilungen, die mRS-Verteilung oder Fehlwerte verwenden, sofern dies vorab vorgesehen ist. Jede unverblindete, am beobachteten Behandlungseffekt orientierte Anpassung benötigt eine vollständig definierte adaptive Methode, die den Typ-I-Fehler kontrolliert.

10. Subgruppen

Die Interpretation beruht auf Interaktionstests, nicht auf p-Werten innerhalb einzelner Untergruppen. Vorab definierte Kandidaten sind Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, erreichte thermische Exposition, Alter, Geschlecht und Ausgangstemperatur. Für CA zusätzlich initialer Rhythmus und Zeit bis ROSC; für STROKE zusätzlich Ausgangskern/ASPECTS, Reperfusionsstatus und – soweit vorhanden – Kollateralgrad. Befunde gelten als unterstützend, sofern keine gesonderte ausreichende Teststärke vorliegt.

11. Sicherheitsanalysen

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AE/SAE), schwerwiegende unerwünschte gerätebezogene Wirkungen, Gerätemängel, Beatmungsprobleme, Arrhythmien und hämodynamische Ereignisse, Pneumonien und Todesfälle werden zusammengefasst; bei Bedarf expositionsadjustiert. STROKE ergänzt symptomatische intrakranielle Blutungen (sICH) und behandlungsbedingte Verzögerungen der Reperfusion.

12. Sensitivitätsanalysen

• Unadjustiertes gegenüber adjustiertem Primärmodell.
• Unterstützende Per-Protocol- und As-Treated-Analysen.
• Alternative Annahmen über fehlende Daten.
• Analysen mit Zentrums- bzw. zufälligen Effekten, wenn relevante Heterogenität zwischen Studienzentren besteht.
• Bei CA: Sensitivität auf ordinalem neurologischem Endpunkt.
• Bei STROKE: generalisierte Odds- oder Win-/Nutzen-gewichtete Sensitivitätsanalyse, falls proportionale Odds nicht vertretbar sind.

13. Berichterstattung

Effektschätzungen mit Konfidenzintervallen haben Vorrang vor isolierten p-Werten. Sämtliche Abweichungen vom unterzeichneten SAP werden datiert, begründet und berichtet. Der Statistikcode wird versionsverwaltet und für die Primäranalyse unabhängig validiert.

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Deutsche Arbeitsübersetzung der englischen Originalfassung. Versionsstand, Studienplanung und vorläufige Grenzen entsprechen der Quellfassung. Das Dokument ist keine genehmigte klinische Studienunterlage. Fachliche und regulatorische Endprüfung durch den Studiensponsor steht aus.